La vida sintética, o artificial, ha estado presente en multitud de obras de ciencia ficción, ya sean series, películas o libros. Uno de los ejemplos más célebres lo podemos encontrar en la saga Blade Runner, una obra literaria y cinematográfica en la que se nos muestra un futuro distópico (que se desarrolla en 2019) donde la humanidad convive con seres humanos artificiales: los replicantes. Estos replicantes, que en la novela original de Philip K. Dick (¿Sueñan los androides con ovejas eléctricas?) eran androides, adoptan un perfil casi exclusivamente biológico en su adaptación cinematográfica. En la película original, los replicantes se mostraban como seres sintéticos creados a partir de compuestos orgánicos mediante biotecnología, ya que así lo quiso su director Ridley Scott. Pero, ¿realmente sería posible crear vida artificial en el laboratorio? ¿Se pueden crear seres vivos sin la necesidad de usar un progenitor? Os adelantaré la respuesta: sí. De hecho, llevamos ya desde 2010 conviviendo con seres sintéticos, aunque es cierto que todavía no tienen una distribución cosmopolita: están recluidos en unas instalaciones especiales de La Jolla, en California.
En este artículo quiero hacer un recorrido por la historia de la vida sintética; desde 1982, año de estreno dela película Blade Runner, hasta la actualidad, 2019. A lo largo de estas casi cuatro décadas veréis la evolución de esta disciplina científica, la vida sintética (que se define como el diseño y construcción de sistemas biológicos y organismos a partir de biomoléculas), y cómo los avances en genómica y biotecnología han hecho posible la creación de vida artificial. ¿Empezamos?
En 1982, como bien sabréis, se estrenó la película Blade Runner y con ella pudimos hacernos una idea del potencial de podría alcanzar la vida sintética. Bajo un escenario distópico de la ciudad de Los Ángeles, la humanidad creaba seres humanos artificiales casi indistinguibles de sus creadores; humanos que, además, estaban programados para morir a los cuatro años. Sin embargo, la realidad distaba mucho del escenario presentado por Blade Runner. Por aquel entonces ya estaba desarrollada y comercializada la secuenciación de ADN, por lo que se podía determinar el orden de los nucleótidos (o letras del ADN) de cualquier secuencia genética con bastante precisión y de forma rápida y barata. Aunque en la película la identificación de los replicantes se lograba mediante el test Voight-Kampff, la tecnología por aquel entonces ya permitiría la identificación de estos seres artificiales mediante la secuenciación de su ADN, detectando así marcas genéticas exclusivas de los replicantes. Como muchas otras tecnologías, la secuenciación de ADN se fue optimizando, mejorando y abaratando durante los años siguientes, hasta que en la década de 1990 alcanzó su apogeo. En estos años secuenciar un genoma completo ya era bastante rápido y, sobre todo, fiable (los errores de los secuenciadores se redujeron enormemente). Por lo tanto, grupos de investigación de diversos países comenzaron a secuenciar genomas de multitud de especies: Haemophilus influenzae y Mycoplasma genitalium en 1995, Saccharomyces cerevisiae en 1996, Escherichia coli en 1997, o incluso el genoma de nuestra especie (Homo sapiens), una ardua tarea que comenzó en 1998 y culminó en 2001 de forma simultánea por dos entidades norteamericanas distintas: el consorcio público y la empresa Celera Genomics del biólogo molecular John Craig Venter.
El auge de la secuenciación de ADN daría paso a la creación de vida sintética años más tarde. El primer producto o ser sintético, aunque muy simple, se creó a principios del siglo XXI. En 2002 el investigador Jeronimo Cello y sus colaboradores consiguieron sintetizar a partir de nucleótidos libres (las biomoléculas que forman el material genético) el ADN del poliovirus tipo I, causante de la poliomielitis. Este virus posee ARN como material genético, por lo que el grupo de investigación sintetizó su ADN complementario, que no es más que una doble cadena de ADN en la que una de sus hebras es complementaria al ARN vírico. Este ADN sintético tenía solamente 7.500 nucleótidos, pero era completamente funcional: podía introducirse y «secuestrar» la maquinaria molecular de células cancerígenas, además de causar parálisis cerebral en ratones transgénicos. Se había creado el primer virus artificial. En palabras de los investigadores: «Nuestro estudio sugiere que es posible sintetizar in vitro un agente (virus) infeccioso siguiendo únicamente las instrucciones de su secuencia genética».
En 2008 se inicia la vida sintética como disciplina científica gracias a los avances tecnológicos y moleculares ocurridos en el Instituto John Craig Venter, ubicado en La Jolla y fundado por aquel científico que lideró la secuenciación de nuestro genoma diez años antes. Allí se creó por primera vez en la historia un genoma completo, el de la bacteria Mycoplasma genitalium, cuya secuencia se determinó en 1995. Tras años de trabajo, los investigadores del Instituto Craig Venter sintetizaron in vitro su genoma, una cadena de ADN de medio millón de nucleótidos (exactamente 582.970 letras) y 485 genes. Para crear este genoma, el grupo de Craig Venter usó numerosas técnicas moleculares y genéticas muy punteras, como por ejemplo el ensamblaje de fragmentos de ADN dentro de levaduras o bacterias. Este genoma artificial, «copiado» del genoma natural de Mycoplasma genitalium, es el más pequeño y simple que se conoce: no hay ser vivo con menor cantidad de material genético. Aun con todo, los investigadores solo pudieron sintetizar el genoma de la bacteria, pero no el resto de los componentes celulares, por lo que esta creación no sería un ser sintético per se. Sin embargo, el equipo de Craig Venter ya se encontraba creando el primer ser vivo sintético en sus instalaciones.
Dos años más tarde, en 2010, se creó «la primera célula sintética, una célula hecha a partir del código digital de un ordenador, creando el cromosoma a partir de cuatro botellas de productos químicos (las cuatro letras del ADN), montando ese cromosoma en una levadura, trasplantándolo en una bacteria receptora y transformando esa célula en una nueva especie bacteriana. Es la primera especie autorreplicante del planeta cuyo padre es un ordenador», según lo anunció John Craig Venter. En el siguiente vídeo podéis ver a Venter anunciando la creación del primer organismo sintético de la historia.
Esta especie autorreplicante a la que se refería Venter es JCVI-syn1.0 (sus siglas significan John Craig Venter Institute, synthetic version 1.0), una bacteria sintética compuesta por un genoma artificial de Mycoplasma mycoides introducido en un citoplasma vacío de Mycoplasma capricolum. Esta quimera ya se creó en el Instituto Craig Venter tres años antes (en 2007), pero con un genoma natural en lugar de uno sintético. La proeza del nuevo hallazgo radicaba en que JCVI-syn1.0 era el primer organismo sintético del planeta: no se había creado un genoma aislado, sino un ser vivo. El genoma de JCVI-syn1.0 era relativamente grande, poseía un millón de nucleótidos y 901 genes (exactamente 1,077.947 nucleótidos), duplicando así el tamaño del genoma artificial de Mycoplasma genitalium creado por el mismo Instituto dos años antes. Tras crear a JCVI-syn1.0, los investigadores observaron que esta bacteria creció y se dividió en el laboratorio formando colonias de forma rápida y eficiente (ver imagen). El grupo de Craig Venter introdujo además varias marcas genéticas en su genoma para distinguir este linaje bacteriano sintético de otros Mycoplasma naturales. Implantaron así tres marcas (o secuencias de nucleótidos específicas) que, una vez JCVI-syn1.0 las traducía a proteínas, significaban lo siguiente: «Vivir, errar, caer, triunfar y recrear vida de la vida», «Ve las cosas, no como son, sino como podrían ser» y «Lo que no puedo construir, no lo puedo comprender».
La creación del primer organismo sintético por parte del Instituto Craig Venter incentivó el desarrollo y creación de sistemas sintéticos en otros centros de investigación. Cuatro años más tarde, en 2014, se anunció la síntesis de uno de los cromosomas de la levadura de la cerveza (Saccharomyces cerevisiae). Un enorme equipo internacional de científicos logró crear el tercer cromosoma de los 16 que tiene la levadura de la cerveza, una tarea nada fácil. La levadura de la cerveza es un organismo eucariota, a diferencia de las bacterias vistas hasta ahora, por lo que su genoma, organización y maquinaria molecular son mucho más complejos. Su genoma, por ejemplo, está «dividido» en cromosomas, posee secuencias centroméricas (necesarias para la correcta segregación del material genético durante la división celular), tiene también secuencias que carentes de información para sintetizar proteínas (llamadas intrones), secuencias repetitivas, etc. Todo esto hace que la síntesis de un genoma eucariota sea más laboriosa y complicada, así como su posterior integración en la célula receptora. El tercer cromosoma de la levadura sintetizado por este grupo de científicos tenía alrededor de 270.000 nucleótidos. Aunque no era una secuencia muy grande (recordad que JCVI-syn1.0 tenía un millón de nucleótidos), el equipo consiguió eliminar genes no esenciales, es decir, genes que no participan directamente en el metabolismo o reproducción de la levadura. Tras trasplantar este cromosoma sintético en levaduras hospedadoras a las que previamente se les había extraído su tercer cromosoma, éstas comenzaron a crecer y a dividirse como si nada hubiera pasado: las nuevas levaduras semi-sintéticas eran viables.
Por otro lado, en el Instituto Craig Venter consiguieron mejorar el JCVI-syn1.0. En 2016, el grupo de investigación del Instituto dio a conocer la creación de una versión optimizada y más eficiente de su bacteria sintética, una creación a la que llamaron JCVI-syn3.0. Durante los años posteriores a la síntesis del JCVI-syn1.0, los investigadores llevaron a cabo multitud de análisis bioinformáticos y moleculares para observar qué genes se podían eliminar el cromosoma bacteriano artificial y cuáles no. Tras varios ciclos de diseño, síntesis y pruebas de cromosomas artificiales creados in vitro, se consiguió crear el JCVI-syn3.0; una versión mejorada de su predecesor, el JCVI-syn1.0, en la que se eliminaron varios genes no esenciales (al igual que se hizo en la levadura) y se redujo considerablemente su genoma. Y todo esto sin alterar su crecimiento o división celular. De esta manera, el JCVI-syn3.0 terminó con solamente 531.560 nucleótidos y 473 genes, un genoma todavía más pequeño que el de JCVI-syn1.0. Esta nueva bacteria sintética, por lo tanto, se convirtió en el organismo con el genoma más pequeño que el de cualquier ser vivo conocido, superando así a Mycoplasma genitalium (podéis comparar el tamaño del genoma de JCVI-syn3.0 y Mycoplasma genitalium para ver que, efectivamente, la longitud del primero es menor).
Un año más tarde, en 2017, el consorcio internacional de científicos consiguió sintetizar cinco cromosomas más de la levadura de la cerveza, teniendo así hasta la fecha 6 de los 16 cromosomas sintetizados. Al igual que se hizo con el tercer cromosoma, se eliminaron aquellos genes que no participaban directamente en el metabolismo, crecimiento y división de la levadura, sin afectar así a su crecimiento en cultivo. A la nueva levadura quimérica (6 de sus cromosomas ya eran sintéticos) la denominaron Sc2.0 y los autores ya apuntaban a que este organismo semi-sintético «será muy valioso para aplicaciones académicas e industriales». Y llegamos a la actualidad, a 2019. A mediados de este año se publicó en la revista Frontiers in Microbiology la creación del JCVI-syn3.A, una versión optimizada para el crecimiento del JCVI-syn3.0 en la que se introdujeron 20 genes más y se aumentó ligeramente el genoma a 543.000 nucleótidos. El JCVI-syn3.A mostró una velocidad de crecimiento duplicada respecto a su predecesor. El investigador Joerg Jores y sus colaboradores consiguieron además mapear el metabolismo del JCVI-syn3.A al detalle, es decir, que se conocían todas las reacciones bioquímicas que se producían en esta bacteria sintética. Los investigadores publicaron absolutamente todas las reacciones metabólicas que se producen en el JCVI-syn3.A, desde la obtención de azúcares, lípidos y proteínas, hasta el metabolismo de nucleótidos o iones. Esta bacteria sintética es la primera de la que se conoce absolutamente todo sobre su funcionamiento: número de genes, longitud del genoma y reacciones metabólicas.
A día de hoy tanto el consorcio internacional que investiga a Saccharomyces cerevisiae como el Instituto John Craig Venter siguen investigando y desarrollando sus respectivos organismos sintéticos: la levadura de la cerveza y el micoplasma. Así que, respondiendo a la pregunta que planteé en el título de este artículo, os puedo decir que sí, ya existe vida sintética. Aunque todavía son organismos relativamente simples (nuestro genoma, por ejemplo, tiene tres mil millones de nucleótidos y casi 20.000 genes), los constantes avances en biología molecular y bioinformática favorecerán el salto a organismos más complejos. Habrá que estar atento a los descubrimientos que se produzcan en esas instalaciones de La Jolla, en California: el Instituto John Craig Venter.
Este artículo lo presenté como charla en noviembre de 2019 durante el evento de divulgación científica Desgranando Ciencia 6. Aquí podéis verla:
Referencias:
1. Jeronimo Cello, Aniko V. Paul y Eckard Wimmer (2002). Chemical synthesis of poliovirus cDNA: generation of infectious virus in the absence of natural template. Science, 297, pp: 1016-1018.
2. Daniel G. Gibson et al. (2008). Complete synthesis, assembly, and cloning of a Mycoplasma genitalium genome. Science, 319, pp: 1215-1220.
3. Daniel G. Gibson et al. (2010). Creation of a bacterial cell controlled by a chemically synthesized genome. Science, 329, pp: 52-56.
4. Narayana Annaluru et al. (2014). Total synthesis of a functional designer eukaryotic chromosome. Science, 344, pp: 55-58.
5. Clyde A. Hutchinson et al. (2016). Design and synthesis of a minimal bacterial genome. Science, 351, pp: aad6253.
6. Marian Breuer et al. (2019). Essential metabolism for a minimal cell. eLIFE, 8, pp: e36842.
7. Jean-Christophe Lachance, Sébastien Rodrigue y Bernhard Palsson (2019). Minimal cells, maximal knowledge. eLIFE, 8, pp: e45379.
8. Joerg Jores et al. (2019). Removal of a subset of non-essential genes fully attenuates a highly virulent Mycoplasma strain. Frontiers in Microbiology, 10: 664.
9. Steven A. Benner y A. Michael Sismour (2005). Synthetic biology. Nature Reviews, 6, pp: 533-543.
10. Hacia el primer genoma artificial de la levadura. SINC (09 marzo 2017). Disponible en: https://www.agenciasinc.es/Noticias/Hacia-el-primer-genoma-artificial-de-la-levadura
Recursos: La fotografía que se ha usado como portada (JCVI-syn3.0) se ha extraído del artículo de Clyde A. Hutchinson et al. (2016). La fotografía de los dos replicantes pertenece a la película Blade Runner (1982). La imagen de JCVI-syn1.0 se ha obtenido del artículo de Daniel G. Gibson et al. (2010), y la de JCVI-syn3.0 del artículo de Clyde A. Hutchinson et al. (2016). La fotografía del complejo John Craig Venter Institute se ha extraído de su página web homónima (JCVI).
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